Сислей родился 30 октября 1839 года в Париже, его отцом был британский коммерсант Уильям Сислей (Сисли).
В 1857 году родители отправили Альфреда в Лондон для обучения коммерции, но юноша предпочёл заниматься живописью и в 1862 г. вернулся в Париж. По возвращении он поступил в мастерскую Шарля Глейра, где сблизился с Клодом Моне, Камилем Писсаро, Огюстом Ренуаром и Фредериком Базилем. Наибольшее влияние на Сислея как на художника оказали британские мастера Уильям Тёрнер, Джон Констебл и Ричард Паркс Бонингтон, а также французы Камиль Коро, Гюстав Курбе и Эжен Буден.
В 1866 году Сислей женился на Мари Эжени Лекуэзек — от этого брака родилось двое детей. Семейный портрет Сислеев в 1868 году написал друг семьи, Огюст Ренуар. В 1873 году стал одним из основателей «Акционерного общества художников-живописцев», в которое вошли многие импрессионисты. В 1890 году избран членом Национального общества изящных искусств.
Студенческие работы Сислея не сохранились. Ранний период творчества характеризуется гармоничными и воздушными пейзажами, роднящими художника с другими импрессионистами. В начале 70-х годов XIX века, после франко-прусской войны, вместе с семьёй поселился в Вуазене, рядом с городком Лувесьен, к западу от Парижа. С середины 1880-х годов он находился под сильным влиянием Клода Моне, в его манере стали усиливаться элементы декоративности, он начинает работать с хроматическими, мерцающими красками, приводящими к ощущению дематериализации предметов в его композициях. Пейзажи Сислея, отмеченные тонким лиризмом и выдержанные в свежей и сдержанной световой гамме, передающие подлинную атмосферу Иль-де-Франса, хранят в себе особую прозрачность и мягкость природных явлений всех времен года. Сислей никогда не стремился к необычным эффектам, использовал простую композицию и ограниченную цветовую гамму.
Сислей умер 29 января 1899 года в нищете и безвестности в местечке Море-сюр-Луэн, близ Фонтенбло, от ревматизма и рака горла, всего на несколько месяцев пережив свою жену. 15 июля 1911 года в Море-сюр-Луэн ему был открыт памятник.
В период нацизма (1933–1945) ряд произведений Сислея были отобраны у еврейских коллекционеров произведений искусства нацистами в рамках массового грабежа евреев, предшествовавшего Холокосту. 18 июня 2004 года картина Сислея Soleil de printemps, Le Loing (1892) были возвращена семье Луи Хирша на торжественной церемонии в Париже.