Мать — чешка родом из Чески-Крумлова в южной Богемии. Отец — ве́нец, служащий на железной дороге, умер от сифилиса в 1905 году. Юноша воспитывался в семье дяди, Леопольда Чихачека. В 1906 году он поступил в Венскую школу искусств и ремесел, затем перешёл в Академию изобразительного искусства. С 1907 года нашёл наставника и покровителя в лице Густава Климта. В 1908 году состоялась первая выставка его работ в городке Клостернойбурге под Веной, где Шиле раньше учился в школе. В 1909 году Климт пригласил Шиле участвовать в выставке в Венской художественной выставке, где его работы разместились в окружении как работ самого Климта, так и полотен Ван Гога, Эдварда Мунка и других художников.
В 1911 году подругой и моделью Шиле стала Валли Нойциль. Пара сбежала от венской богемной жизни в Чески-Крумлов, затем — в городок Нойленгбах, где в 1912 году Шиле был арестован по обвинению в растлении несовершеннолетней, но его вина не была доказана. При обыске полиция обнаружила у него несколько десятков откровенных рисунков, которые были изъяты и объявлены порнографическими. За эти рисунки художника приговорили к кратковременному тюремному заключению. Одним из покровителей Шиле был австрийский коллекционер Генрих Бенеш, отец будущего историка искусств Отто Бенеша.
В 1912—1916 годах Шиле широко и успешно участвовал в различных выставках. Его работы демонстрировались в Вене, Будапеште, Мюнхене, Праге, Гамбурге, Штутгарте, Цюрихе, Хагене, Дрездене, Берлине, Риме, Кёльне, Брюсселе, Париже. В 1917 году он вернулся в Вену. После смерти Климта весной 1918 года Шиле стал претендовать на роль крупнейшего художника Австрии.
Через три дня после смерти беременной жены Эдит художник умер во время эпидемии испанки, унёсшей жизни миллионов людей в Европе.