Пиранези родился в семье Анджело и Лауры Луккези, крещён в Венеции, в церкви Сан-Моизе. Прозвище «Пиранези» возможно происходит от места рождения его отца — каменщика Анджело из города Пиран. Его отец, резчик по камню и мастер-строитель, и брат матери, архитектор Маттео Луккези, направили его изучать архитектуру к Джованни Скальфаротто вместе с Томмазо Теманца (с которым Пиранези оставался в дружеских отношениях на протяжении всей жизни) в «Магистрат вод» (Magistrato delle Acque) Венеции, организацию, отвечающую за реставрацию исторических зданий. Будущий архитектор обучался основам латыни и классической литературы у своего старшего брата Анджело, монаха-картезианца, который передал художнику свою давнюю страсть к Титу Ливию, древнеримскому автору частично сохранившейся «Истории Рима от основания города». Возможно, он часто посещал мастерскую гравёра Джузеппе Карло Дзукки. Как художник, испытал влияние искусства венецианских ведутистов (художников, детально изображающих городские пейзажи), но вся его жизнь и творчество связаны с Римом.
В 1740 году Джованни Баттиста приехал в Рим и работал в качестве чертёжника для Марко Фоскарини, венецианского посла при папе Бенедикте XIV. Он проживал в Палаццо Венеция и обучался в мастерской выдающегося гравёра-ведутиста Джузеппе Вази, который познакомил его с искусством гравюры на металле и архитектурными памятниками города Рима. Возможно, учился перспективе у театрального декоратора Джованни Мария Галли Бибьена и гравюре у Андреа Дзукки (1679—1740). Пиранези сотрудничал с учениками Французской академии в Риме, многое почерпнул у знатока римских древностей Ш.-Л. Клериссо. В 1743—1747 годах жил в основном в Венеции, где, в числе прочего, работал вместе с Джованни Баттиста Тьеполо, ведущим художником Венеции того времени. Новое пространственное мышление Тьеполо, возможно, открыло для Пиранези и новые возможности его собственных гравюр.
Затем он вернулся в Рим, где открыл собственную мастерскую на Виа-дель-Корсо. В последующие двадцать пять лет, до своей смерти, Пиранези жил в Риме; он создал огромное количество офортов, изображающих в основном архитектурные и археологические находки, связанные с древним Римом, и виды знаменитых мест того Рима, который окружал художника на протяжении его собственной жизни. Изучал работы М. Риччи и Дж. П. Панини. Его первой большой работой в Риме была серия офортов «Первая часть архитектурных набросков и перспектив, придуманных и награвированных Джованни Баттиста Пиранези, венецианским архитектором» (Prima parte di Architettura e Prospettive…, 1743), за которой последовала серия «Разные виды Рима античного и современного» (Varie Vedute di Roma Antica e Moderna, 1745).
Тем временем Пиранези занялся архитектурными обмерами многих древних зданий: это привело к публикации гравюр «Римские древности времен Первой республики и первых императоров» (Le Antichità Romane de' tempo della prima Repubblica e dei primi imperatori). В 1761 году он стал членом Академии Святого Луки и открыл собственную офортную мастерскую. В 1762 году была напечатана серия офортов «Марсово поле античного Рима» (Campo Marzio dell’antica Roma). В гравюрах этих серий уже можно увидеть основные признаки его индивидуального стиля: стремление к монументальности и трудно постигаемых глазом величественных зданий и пространств.
В 1767 году Пиранези стал рыцарем папского ордена Золотой шпоры, что позволило ему подписывать свои произведения: «Cav[aliere] Piranesi», при этом он никогда не забывал добавлять титул: «венецианский архитектор», или: «Изобрёл и вырезал Пиранези, архитектор в Риме». В 1769 году публикация серии оригинальных, а иногда и причудливых изображений, башен, дымоходов, ваз, предметов мебели утвердила его авторитет как разностороннего и находчивого изобретателя. В 1776 году Пиранези представил «Вазу Пиранези», созданную из античных обломков и скульптурных фрагментов, найденных им в 1769 году в руинах Виллы Адриана в Тиволи, с собственными дополнениями на «античную тему». В 1826 году «Ваза Пиранези» была приобретена для Царского Села, с 1850 года находится в петербургском Эрмитаже.
Дж. Анджелини. Надгробие Джованни Баттиста Пиранези. 1780. Церковь Санта-Мария-дель-Приорато. Рим
Интерес к античному миру проявился в занятиях художника археологией. Пиранези был избран почётным членом Общества антикваров Лондона. Архитектор посетил Помпеи. За год до смерти исследовал древнегреческие храмы в Пестуме, в то время почти неизвестные, и в 1777—1778 годах выпустил серию офортов «Руины построек Пестума» (Avanzi degli Edifici di Pesto).
Он умер в Риме в 1778 году после продолжительной болезни и был похоронен в церкви Санта-Мария дель Приорато, которую сам спроектировал. Его скульптурное надгробие в 1780 году создал Джузеппи Анджелини. После смерти художника его семья переехала в Париж, где в принадлежавшей им лавке продавались, среди прочего, и офорты Джованни Баттиста Пиранези. В Париж были перевезены и награвированные медные доски. Впоследствии, сменив нескольких владельцев, они были приобретены папой римским и в настоящее время находятся в Риме, в Государственной Калькографии (Romae ex Chalcographia) — собрании гравюр на меди.
При жизни и долгое время после смерти Пиранези называли «скиаграфом» (живописцем теней) и «Рембрандтом античных руин». Его офорты во Франции повторял архитектор и гравёр Пьер Патт. Значительное влияние творчество Пиранези оказало на французского живописца, пейзажиста античных руин Ю. Робера.