Хосе Клементе Ороско родился в 1883 году в Сапотлане-эль-Гранде (ныне Сьюдад-Гусман), штат Халиско, в семье Розы де Флорес Ороско. Он был старшим из троих детей. В 1890 году Ороско заинтересовался искусством после переезда в Мехико. Он женился на Маргарите Валладарес, и у них родилось трое детей. В возрасте 21 года Ороско потерял левую руку, работая с порохом для изготовления фейерверков.
Сатирический иллюстратор Хосе Гуадалупе Посада, чьи гравюры о мексиканской культуре и политике призывали мексиканцев по-другому взглянуть на послереволюционную Мексику, работал на виду у публики в витринах магазинов, расположенных по пути, которым Ороско ходил в школу. В своей автобиографии Ороско признаётся: «Я останавливался [по пути в школу и обратно] и проводил несколько волшебных минут, наблюдая за [Посадой]... Это был толчок, который впервые пробудил моё воображение и побудил меня покрывать бумагу своими первыми маленькими рисунками; это было моим пробуждением к существованию искусства живописи». Далее он говорит, что, наблюдая за тем, как Посада украшал гравюры, он познакомился с использованием цвета. После учёбы в школе сельского хозяйства и архитектуры Ороско изучал искусство в Академии Сан-Карлос в 1906–1914 годах. Ороско участвовал в студенческой забастовке 1911 года вместе с другим студентом и будущим художником-монументалистом Давидом Альфаро Сикейросом. Он работал иллюстратором в газетах Мехико и непосредственно иллюстратором в одной из конституционалистских армий под руководством «Первого вождя» Венустиано Каррансы. Одним из величайших влияний на Ороско во взрослом возрасте были взгляды доктора Атла на символизм. В 1914 году Ороско последовал за доктором Атлом в Орисабу, когда соперничающие армии собирались войти в город. Когда в 1914 году революционные фракции раскололись после свержения Викториано Уэрты, Ороско поддержал Каррансу и генерала Альваро Обрегона против Панчо Вильи и Эмилиано Сапаты. Насилие, свидетелем которого он стал, глубоко повлияло на его жизнь и искусство. "Мир вокруг нас был разорван на части", - написал он в своей автобиографии. "Колонны войск проезжали по пути на бойню. Поезда были взорваны".
В 1916 году Ороско, разочарованный отзывами о своём творчестве, которые он получил в Мексике, уехал в Соединённые Штаты. Четыре года спустя Ороско вернулся в Мехико и начал работать карикатуристом. В июле 1923 года Ороско начал работать над своим первым проектом фрески при поддержке Васконселоса. Он участвовал в революционной войне, и его картины отражали его взгляд на мрачную сущность войны.
Вместе с Диего Риверой он был лидером художественного движения, известного как мексиканский мурализм. Важным отличием от Риверы было его более мрачное отношение к Мексиканской революции. В то время как Ривера был смелым, оптимистичным человеком, восхвалявшим славу революции, Ороско был менее доволен кровавыми последствиями социального движения. Ороско известен как один из «Большой тройки» художников-муралистов наряду с Диего Риверой и Давидом Альфаро Сикейросом. Все три художника, а также живописец Руфино Тамайо экспериментировали с фресками на больших стенах и возвысили искусство настенной живописи.
В период с 1922 по 1924 год Ороско написал фрески «Материнство», «Человек в борьбе с природой», «Христос разрушает свой крест», «Разрушение старого порядка», «Аристократы», «Траншея» и «Троица» в Национальной подготовительной школе. Некоторые из фресок были уничтожены самим Ороско, а затем переписаны. Другие были осквернены консервативными студентами и практически уничтожены. Таким образом, Ороско пришлось переписать многие из них, когда он вернулся в Школу в 1926 году. В 1925 году он написал фреску «Всеведение» в Доме плитки в Мехико. В следующем году он написал фреску в Промышленной школе в Орисабе, Веракрус.
С 1927 по 1934 год Ороско жил в США. Даже после краха фондового рынка в 1929 году его работы по-прежнему пользовались спросом. С марта по июнь 1930 года по приглашению художественного факультета колледжа Помона он написал то, что, по его словам, было «первой фреской, написанной за пределами страны художником современной мексиканской школы». Фреска «Прометей» (Прометей дель Помона-колледжа) на стене обеденного зала Помоны была прямой и откровенной в то время, когда от фресок ожидали благопристойности и декоративности, и её называют первой «современной» фреской в Соединённых Штатах. Позже в том же году он написал фрески в Новой школе социальных исследований в Нью-Йорке, ныне известной как Новая школа. Одна из его самых известных фресок — «Эпос американской цивилизации» в Дартмутском колледже, штат Нью-Гэмпшир, США. Она была написана в период с 1932 по 1934 год и занимает почти 300 м2 (3200 квадратных футов) и состоит из 24 панелей. В него входят следующие части: Миграции, Человеческие жертвоприношения, ПоявлениеКецалькоатля, Кукурузная культура, Англо-Америка, Испано-Америка, Наука и Современная миграция духа (другая версия Христос разрушает свой крест). Его работа также была представлена на художественных конкурсах на летних Олимпийских играх 1932 года в Лос-Анджелесе.
Вернувшись в Мексику, в 1934 году Ороско написал фреску «Катарсис»[11] в Паласио-де-Бельяс-Артес в Мехико. Оставаясь в Мексике, Ороско написал в Гвадалахаре, штат Халиско, фреску «Народ и его ложные лидеры» в Правительственном дворце. Фрески для Хосписио-Кабаньяс, которые считаются его шедевром. В 1940 году он рисовал в библиотеке Габино Ортиса в Джикилпане, штат Мичоакан. С 1942 по 1944 год Ороско рисовал для больницы Иисуса в Мехико. Огромная фреска-портрет Ороско "Хуарес Возрожденный" 1948 года была одной из его последних работ.
В 1947 году он проиллюстрировал книгу «Жемчужина»Джона Стейнбека.
Ороско умер во сне 7 сентября 1949 года в возрасте 65 лет, всё ещё проживая в Мехико. Причиной его смерти стала сердечная недостаточность.