В 18 лет Сен-Фалль вышла замуж за своего ровесника, поэта и прозаика Гарри Мэтьюза, впоследствии — члена группы УЛИПО. Они познакомились в детстве, когда им было около 11—12 лет. Шесть лет спустя они случайно встретились в поезде, следовавшем в Принстон, и через некоторое время вступили в связь. Гражданская церемония заключения брака состоялась 6 июня 1949 года в Нью-Йорке. В феврале 1950 года, по настоянию матери Ники, они обвенчались в католической церкви. Протестантская семья Мэтьюза из-за того, что Ники была католичкой, порвала с ним, и он был почти лишён средств к существованию. Супруги иногда даже крали в магазинах книги или деликатесы, которые не могли себе позволить купить. Мэтьюзы переехали в Кембридж (Массачусетс), чтобы Гарри мог изучать музыку в Гарвардском университете. Ники начала писать маслом и гуашью, однако в то же время мечтала об актёрской карьере. Первый ребёнок Мэтьюзов, дочь Лора, родилась в апреле 1951 года. В 1952 году они переехали в Париж, где Гарри продолжил обучение дирижированию в Нормальной школе музыки, а Ники поступила в театральную школу. Гарри и Ники были довольно беспечными родителями, нередко они оставляли маленькую Лору спящей (по словам Гарри, он клал вокруг кроватки кусочки салями, чтобы проснувшись, девочка могла поесть. Однажды, в отсутствие Мэтьюзов, в доме произошла утечка газа, и Лору спасли соседи)однако материальное положение семьи кардинально улучшилось, так как Мэтьюз получил наследство. В каникулы Мэтьюзы путешествовали по югу Франции, Испании и Италии. Здесь Ники увлеклась идеей средневекового собора как плода коллективной деятельности, что впоследствии окажет влияние на её собственное творчество. Её консервативные родственники с сомнением относились к художественному творчеству Ники. Однако, вскоре Ники поняла, что, выйдя замуж, она вела тот же самый буржуазный образ жизни, против которого ранее бунтовала.
Около десяти лет супруги странствовали по Франции и другим европейским странам. В Ницце в 1953 году супруги жили раздельно, после того, как Ники застала Гарри с любовницей, она приняла большую дозу снотворного, но выжила. Мэтьюз обнаружил у Ники под матрасом тайник с ножами, бритвами и ножницами и отправил её в психиатрическую клинику в Ницце. Ники назначили электрошоковую терапию и инсулиновый шок. В клинике, освободившись от рутинной домашней работы, она сосредоточилась на творчестве, и это благотворно отразилось на её состоянии, через шесть недель её выписали. В это же время Мэтьюз оставил мечту о работе дирижёром, бросил учёбу и начал работу над своим первым романом.
Находясь в Париже в 1954 году по делам модельного бизнеса, Сен-Фалль познакомилась с американо-французским художником Хью Вайсом, который стал её другом и художественным наставником. Он убедил Ники продолжать рисовать в том наивном стиле самоучки, которым она начинала.
В сентябре 1954 года Мэтьюзы переехали на Майорку в Дейю, где 1 мая 1955 года Ники родила сына Филиппа. Пребывание в Испании стало одним из важных этапов в творческой жизни Сен-Фалль. Она читала Пруста, побывала в Мадриде и Барселоне, где её особенно увлекли работы Антонио Гауди. Ей были близки идеи последнего по использованию неожиданных материалов и технологий в скульптуре и архитектуре. Неизгладимое впечатление на Ники произвёл Парк Гуэль, породивший у неё желание когда-либо создать подобный парковый комплекс, в котором гармонично бы сочетались природа и рукотворные сооружения. Позднее она сказала: «Гауди определил мою судьбу и мою мечту. Я представляла себе убежище от забот, прибежище радости. Однажды я тоже построила бы фантастический сад».
Период интенсивного занятия живописью начался для Ники после переезда в Париж в середине 1950-х годов. Первая выставка её работ состоялась в 1956 году в Швейцарии, экспозицию составили картины, выполненные маслом в наивном стиле.